Perché le cellule reagiscono in modo «sbagliato» con l'avanzare dell'età?

Quando invecchiamo, invecchiano anche le nostre cellule. Restano attive, questo sì, diventano tuttavia meno flessibili, smettono di dividersi e talvolta reagiscono in modo errato ai segnali. La causa di ciò è da ricercarsi nei nuclei cellulari, per essere più precisi nella cromatina: la forma compattata del nostro patrimonio genetico, il DNA. Questo è quanto hanno scoperto i ricercatori presso l'Istituto Paul Scherrer PSI. A questo scopo hanno analizzato in laboratorio campioni di cellule cutanee di persone di età diverse. Attualmente hanno ora pubblicato i risultati della loro ricerca sulla rivista specializzata PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America).

I ricercatori, guidati da G. V. Shivashankar, hanno studiato al microscopio e utilizzando tecniche di biologia molecolare come le diverse cellule cutanee reagissero a una determinata sostanza messaggera sotto stress meccanico. A tal proposito hanno confrontato le cellule cutanee provenienti da bambini di dieci anni con quelle di adulti di 75 anni. Come atteso, le cellule delle persone più anziane hanno reagito in modo nettamente più attenuato e diverso ai medesimi stimoli. I ricercatori hanno potuto ricondurre questa evidenza scientifica a una causa concreta: con l'avanzare dell'età la cromatina all'interno del nucleo cellulare subisce delle modifiche. Di conseguenza, determinati geni, vale a dire specifiche sequenze del DNA che costituiscono un’unità funzionale, non possono più essere letti con la stessa precisione. Questa cosiddetta espressione genica è tuttavia importante affinché l'organismo produca le proteine di cui ha bisogno, le cui istruzioni di sintesi sono memorizzate nei geni. Se tuttavia con l’avanzare dell'età cambia la forma della cromatina, talvolta vengono invece innescati altri processi che possono danneggiare l’organismo.

«La cromatina rappresenta una specie di filtro per le possibili espressioni geniche», spiega il responsabile dello studio G. V. Shivashankar, del Centro per le scienze della vita dell'Istituto Paul Scherrer PSI. “Se l’attivazione dei geni adatti non funziona più correttamente, ciò compromette dei processi quali la guarigione delle ferite o i processi di riparazione nel cervello."

Cellule giovani contro cellule vecchie

Il team di Shivashankar, al quale appartiene anche la prima autrice dello studio e dottoranda Yawen Liao, ha utilizzato per la ricerca delle cellule del tessuto connettivo, i cosiddetti fibroblasti. «Avremmo potuto usare altrettanto bene delle cellule cerebrali o dei miociti», sottolinea Shivashankar. «Questi meccanismi sono sostanzialmente comparabili in tutte le cellule.» I ricercatori hanno incorporato le cellule in una matrice tridimensionale di gel di collagene, come si fa abitualmente con i campioni di tessuto. Successivamente i ricercatori hanno sottoposto il gel a tensione meccanica: normalmente il gel si sarebbe contratto come una goccia d’acqua, ma un anello di vetro circostante lo ha mantenuto teso sulla superficie. Inoltre, i ricercatori hanno aggiunto il fattore di crescita trasformante beta TGF-β come sostanza messaggera, la quale regola la maturazione, la divisione e la risposta immunitaria delle cellule. L'obiettivo era dimostrare come le cellule reagiscono a un segnale biochimico.

«Abbiamo potuto osservare che le cellule vecchie reagivano al segnale in modo nettamente più attenuato e diverso, sebbene il segnale in entrambi i casi fosse esattamente lo stesso», riferisce Yawen Liao. Le cellule giovani si sono contratte contro la forza di trazione dell'anello e hanno aumentato il loro tasso di divisione. Le cellule più vecchie hanno fatto lo stesso, ma in forma nettamente attenuata. E dopo la rimozione dell'anello, le cellule vecchie hanno conservato la loro contrazione, mentre quelle giovani si sono adattate e si sono nuovamente rilassate.

Successivamente, i ricercatori hanno esaminato quali modifiche nelle cellule vecchie, rispetto a quelle giovani, potessero spiegare un comportamento talmente diverso. Con l'ausilio di speciali tecniche di imaging e metodi di biologia molecolare, hanno analizzato la struttura tridimensionale della cromatina a risoluzione molecolare. «È proprio questo proposito che è emersa la differenza fondamentale», afferma Liao. «La cromatina sembra, per così dire, aprirsi con l'avanzare dell'età.» Aree del genoma che in precedenza erano fortemente compresse e quindi inaccessibili, poiché contengono geni irrilevanti per il rispettivo tipo di cellula, diventano in tal modo più facilmente accessibili. «Di conseguenza, si verifica un aumento di attivazioni errate: al posto dei geni adatti al rispettivo processo, vengono trascritti sempre più spesso geni non idonei, il che porta, ad esempio, alla produzione di proteine indesiderate», prosegue Liao. «Se questo fenomeno aumenta eccessivamente, possono insorgere malattie, tra cui anche il cancro.»

È possibile riportare le cellule vecchie in buona forma?

In ulteriori studi, il team di Shivashankar intende indagare se e come queste scoperte possano essere utilizzate per nuovi approcci terapeutici: «Forse possiamo incidere in modo mirato sulla forma del cromatina e impedire che cambi in questo modo», afferma Shivashankar. "Oppure potremmo perfino riuscire a riportarla a uno stato simile a quello giovanile» Una cosa però è certa: questo non arresterà l’invecchiamento cellulare in quanto tale. Per alcuni tipi di tessuto, tuttavia, potrebbe essere possibile frenare o ritardare la degenerazione legata all’età.

In un altro progetto, Shivashankar ha sviluppato, insieme ad altri ricercatori, una nuova tecnica di imaging, che è in grado di identificare, con l'ausilio dell'intelligenza artificiale, le strutture della cromatina alterate a livello patologico in immagini ad alta risoluzione. A tal riguardo, l'intelligenza artificiale confronta la cromatina delle cellule ematiche, che svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria dell'organismo contro i più svariati tipi di patologie, con la cromatina delle cellule ematiche sane, sulla base di centinaia di caratteristiche quali forma, struttura e spettro luminoso. I relativi modelli vengono attualmente registrati in un ampio database di riferimento. In combinazione con tale rilevamento precoce, la possibilità di esercitare un'influenza mirata sulla struttura della cromatina potrebbe aprire a lungo termine nuove possibilità che consentano di invecchiare in modo più salutare.

Testo: Jan Berndorff

Informazioni sul PSI

L'Istituto Paul Scherrer PSI sviluppa, costruisce e gestisce grandi e complesse strutture di ricerca e le mette a disposizione della comunità di ricerca nazionale e internazionale. La sua ricerca si concentra sulle tecnologie del futuro, l'energia e il clima, l'innovazione sanitaria e i fondamenti della natura. La formazione dei giovani è una preoccupazione centrale del PSI. Per questo motivo, circa un quarto dei nostri dipendenti sono ricercatori post-dottorato, dottorandi o apprendisti. Il PSI impiega un totale di 2.300 persone, il che lo rende il più grande istituto di ricerca della Svizzera. Il budget annuale è di circa 450 milioni di franchi svizzeri. Il PSI fa parte del settore dei PF, che comprende anche il Politecnico di Zurigo e l'EPF di Losanna, nonché gli istituti di ricerca Eawag, Empa e WSL.

Contatto

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yawen.liao@psi.ch
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Pubblicazione originale

Chromatin Accessibility Regulates Age-Dependent Nuclear Mechanotransduction
Yawen Liao, Luezhen Yuan, Trinadha Rao Sornapudi, Max Land, Rajshikhar Gupta, G. V. Shivashankar
PNAS, 27.03.2026
DOI: 10.1073/pnas.2522217123